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驭灵师-管-球反应 | SGLT2 抑制剂护肾的首要机制

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很多的研讨现已证明,最近几年上市的降糖新药 SGLT2 按捺剂(卡格列净、达格列净、恩格列净)具有清晰的肾脏维护效果,此类药物是继 RAS 阻断剂(ACEI 和 ARB)后新的一类具有清晰肾脏维护依据的临床用药。

SGLT2 按捺剂是怎么发挥肾脏维护效果的呢?

肾小球旁器

肾小球旁器是坐落肾小球血管极的一个具有内排泄功用的特别结构,其首要功用是调理肾素的组成与排泄,保持肾小管-肾小球反应(管-球反应,TGF)体系。肾小球旁器由细密斑、肾小球外系膜、入球小动脉的终末部及出球小动脉的开始部组成,其细胞包含球旁颗粒细胞、细密斑、球外系膜细胞和极周细胞,图1。

图1:肾小球旁器

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球旁颗粒细胞

入球小动脉挨近肾小球血管极时,管壁滑润肌细胞转化为上皮样细胞,呈立方形或多边型,胞体较大,线粒体较多,细胞内有较多的内排泄颗粒。研讨证明,这些内排泄颗粒首要含有肾素,一起也含有血管严重素 II。肾素经过细胞排泌效果被开释到细胞间质。

球旁颗粒细胞受交感神经末梢分配。

肾素排泄的细胞学机制非常复杂,首要包含细胞内Ca2+、cAMP 及细胞离子通道等调理机制。

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细密斑

在肾小管远端与肾小球触摸的部位,肾小管上皮细胞呈高柱状,胞浆少,细胞核大,细胞数量约为 20 个,摆放非常严密,构成一个椭圆形拱起,称细密斑,见图1。细胞内含很多高尔基体,提示其有排泄功用。细密斑与出、入球小动脉相毗连,中心由肾小球外系膜细胞分隔。

细密斑是感触器,担任感触管腔液 NaCl 浓度的改动而发生信号,肾小球外系膜细胞担任传递信号,入球小动脉滑润肌细胞是效应器,担任接纳信号,发生血管缩短效应。

细密斑表达高浓度的神经源性一氧化氮组成酶(nNOS)驭灵师-管-球反应 | SGLT2 抑制剂护肾的首要机制和环氧合酶-2(COX-2)。研讨证明,由 nNOS 发生的 NO 和由 COX-2 发生的前列腺素都参加球旁颗粒细胞肾素排泄的调理。

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球外系膜细胞

球外系膜细胞是坐落入球小动脉、出球小动脉和细密斑之间的一群细胞,与肾小球内系膜细胞及细密斑基底膜相连,在某些要素刺激性,球外系膜细胞能够转化为具有肾素颗粒的细胞。

管球反应机制

细密斑细胞为渗透压感触器,感触流经远端肾小管滤过液中的 NaCl 浓度,经过调理肾素的开释来调理入球小动脉血管张力,以此来操控肾小球滤过率,这种机制称为肾小管-肾小球反应机制,简称管球反应机制。

例如,当动脉血压升高时,会引起肾小球毛细血管压升高,肾小球滤过率(GFR)会随之升高,这样肾小管腔内滤液的 NaCl 会增多。细密斑细胞会感触盐浓度的改动,然后传递这一信息到入球小动脉的滑润肌细胞,引起入球小动脉缩短,然后下降 GFR,最终使 GFR 不会因血压的改变而呈现太大的改变,图2。

图2:TGF

前期以为,Na+是激起 TGF 的首要离子,后来研讨发现,Cl-才是激起本反应效果的要害。有研讨证明,但凡能够阻挠 Cl-转运的利尿剂,都能够按捺TGF。

NaCl 由细密斑管腔侧的 Na+- K+- 2Cl-同向转运体转入细胞内,发生 TGF 的始动信号,由此激起细密斑细胞发生并开释诱导 TGF 的介质,现在以为这种介质可能是 ATP 或其裂解产品腺苷,腺苷效果于入球小动脉滑润肌细胞上的 1 型受体,引起入球小动脉缩短,然后发生 TGF;还有观念以为 ATP 能够直接效果于入球小动脉滑润肌细胞诱发 TGF,而不需要经过其裂解产品。

许多细胞因子比方 AngII、NO、PGs 等并不直接介导 TGF,但能够影响 TGF 的敏感性。一般来说,血管缩短物质比方 AngII 对 TGF 有增强效果驭灵师-管-球反应 | SGLT2 抑制剂护肾的首要机制,血管扩张物质比方 NO、PGs 对 TG F有按捺效果。

血管严重素 II(A驭灵师-管-球反应 | SGLT2 抑制剂护肾的首要机制ng II)受体 1(AT1-R)广泛存在于肾脏血管体系,包含出、入球小动脉以及肾小球系膜细胞,经过 AT驭灵师-管-球反应 | SGLT2 抑制剂护肾的首要机制1-R 的介导,Ang II 能够缩短出、入球小动脉,但出球小动脉对 Ang II 的敏感性比入球小动脉高 100 倍。

NO 是很强的血管扩张剂,能拮抗 Ang II 的血管缩短效果。入球小动脉的 NO 发生量多于出球小动脉,所以,入球小动脉对 Ang II 的敏感性低,而出球小动脉对 Ang II 的敏感性会增高。有研讨发现,在按捺 NOS 之后,出、入球小动脉对 Ang II 的敏感性就比较挨近。

激活管球反应,SGLT2 按捺剂肾脏维护效果机制

正常人每天有 180g 葡萄糖从肾小球滤过,但又被近曲肾小管彻底回吸收,所以尿糖阴性。在近曲肾小管中担任葡萄糖回吸收的蛋白叫「钠-葡萄糖协同转运蛋白2」,简称 SGLT2。

图3:高血糖下肾小球高滤过

图4:肾脏部分血流动力学

研讨发现,糖尿病患者 SGLT2 活性反而增强,近曲小管对 Na+和葡萄糖的重吸收添加,流到远端肾小管细密斑处肾小管液的 Na+和葡萄糖削减,低 Na+浓度按捺 TGF,入球小动脉扩张,肾血流量及 GFR 升高,导致肾小球高灌注、高压力、高滤过状况。继续的高灌注、高压力、高滤过状况,将导致肾小球内皮损害,基底膜增厚,逐步导致肾小球硬化,肾功用衰竭。图3、4。

SGLT2 按捺剂效果于近端肾小管,按捺 SGLT2 然后按捺了 Na+和葡萄糖的重吸收,使转运至细密斑处的 Na+和葡萄糖增多,高 Na+激活 TGF,使入球小动脉缩短,下降肾小球高灌注、高压力、高滤过,肾小球得到维护,肾功用得以康复,图5、6。

图5:SGLT2i激活TGF

图6:SGLT2i效果机制

首个以肾脏结局为研讨结尾的 CREDENCE 研讨重磅揭晓,调查卡格列净在 T2DM 兼并 CKD 患者中的肾脏维护效果,研讨清晰证明:

明显下降肾脏复合硬结尾(ESKD、血清肌酐倍增, 肾脏或心血管逝世)的危险达 30%;

明显下降终晚期肾病危险达 32%;

下降蛋白尿 32%,明显推迟 eGFR 的下降。

再次印证卡格列净的心血管获益,图7。

图7:卡格列净的肾脏、心脏结局

卡格列净也成为全球首个心、肾硬结尾都获益的降糖药。

达格列净、恩格列净在2型糖尿病兼并有心血管疾病的患者中,证明心血管获益的一起,也调查到了清晰的肾脏维护效果。

在 2018 年 10 月举办的第 54 届欧洲糖尿病年会上,美国糖尿病学会和欧洲糖尿病研讨协会一起发布了 2 型糖尿病高血糖办理一致。关于兼并缓慢肾脏病的 2 型糖尿病患者,不管是否伴有心血管疾病,能够考虑运用已证明下降缓慢肾脏病开展危险的 SGLT2 按捺剂。

2019 年美国糖尿病学会糖尿病治疗规范更新:关于有糖尿病肾病的 2 型糖尿病患者,且 eGFR≥30ml/min 尤其是那些尿白蛋白>300mg/g 的患者考虑运用一种 SGLT-2 按捺剂,以推迟缓慢肾病、心血管事情或两者的开展(A级依据)驭灵师-管-球反应 | SGLT2 抑制剂护肾的首要机制。

作者:天津市泰达医院 李青

肌酐

首发 | 李青科普

修改 | 徐德宇

插画 | 李青科普